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2023年JP摩根医疗健康大会在本周落下帷幕。过去几天,来自世界各地的药企纷纷披露自家最新的战略和规划,但除此之外,来自美国FDA局长Robert Califf的监管方声音,也引起广泛关注。
Califf的表态恰逢加速批准制度改革的新节点。近年来,外界对FDA在这方面的监管失职颇有不满。批评者认为,FDA并没有积极督促确证性试验执行;当验证失败后,也未及时让产品撤出市场。
一个例子是,默沙东Keytruda作为单药用于三线阳性胃癌治疗,其确证性试验分别于2017年底和2019年春季宣告失败,但FDA直至2021年才公开审查该适应症。无独有偶,Covis早产预防药Maken在验证性试验失败后4年仍在市场上销售,退市拉锯战一度僵持20月左右
人们不禁发问,如果放任这些未能证实有效的产品在市场上继续销售,那加速批准和完全批准的实质区隔在哪里?
不过,也有药企愿意担当。在宣告确证性试验宣告失败的15天后,GSK就迅速将多发性骨髓瘤疗法Blenre撤出美国市场。此举被Califf称赞为“企业责任的伟大标志”,可与此同时,这位新任局长也承认,Blenrep案例不太可能成为“新常态”。
此次大会上,风投公司警告说,年轻的Biotech将很快出现资金紧缩。1月初,针对罕见肿瘤抗体药物开发的Y-mAbs已宣布裁员重组。这也许暗示,Biotech接下来的一年并不好过。而MNC同样难言轻松,重磅产品“专利悬崖”近在咫尺。无论哪种情况,站在商业公司的视角,大概都不想错过加速批准带来的营收机会。
皮球还是会被踢回FDA脚下。2023年,等待FDA的是一连串的改变,但加速批准可能成为核心议题之一。这不仅事关药企的开发策略,同样是这家代表全球最高水准的药监机构恢复声望的开始。
作为全球首个靶向BCMA的ADC疗法,Blenrep于2020年获得FDA的加速批准,单药治疗先前接受过至少四种疗法(包括抗CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂)的成年复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者。
获批后短短5月内,仅临床末线的应用,Blenrep就为GSK带来了4300万美元的收入,2021年也取得了1.22亿美元的成绩。在2022年第二季度,Blenrep的营收同比增长43%,达至3600万美元。
另一方面,GSK也不遗余力地Blenrep开拓新市场。例如2022年,Blenrep落地海南博鳌乐城,被引入中国。然而到了同年11月,Blenrep的狂飙突进却遭遇绊脚石。彼时GSK宣布,在关于RRMM的III期试验DREAMM-3中,Blenrep未达到临床终点。
DREAMM-3研究是一项“头对头”的优效性试验,旨在评估Blenrep单药与泊马度胺联合低剂量地塞米松(PomDex)的疗效对比。
在该研究中,Blenrep的中位PFS为11.2月,PomDex为7月;次要终点包括总反应率(ORR)、缓解持续时间(DOR)和总生存期(OS)。Blenrep和PomDex的ORR分别为41%和36%;12个月的DOR率分别为76.8%和48.4%。安全性与先前试验一致。
这次确证性试验的失败,对Blenrep犹如釜底抽薪。毕竟,FDA加速批准其上市的基础,就是相信最终获益能够被证明。
情况急转直下。舆论向FDA施压,认为Blenrep应当退市。在DREAMM-3研究中,GSK采用了替代性终点PFS,但仍未达到终点,这又更加重了对GSK和Blenrep的批判。“撤市派”声称,如果FDA没有将其撤出市场,GSK有可能欠缺动力进行更稳健的确证性试验,更不论后者还会存在患者招募困难。
正当业界担心会出现一度拖延到去年才开完的Maken撤市听证会的局面时,GSK以行动自证信誉。在Blenrep确证性试验失败的15天后,GSK应FDA要求,迅速将该药物撤出美国市场。这甚至让业界感到惊讶。按照既往案例,就算退市,GSK怎么也得为自己多争取一点时间在2023年上半年,关于Blenrep还有两项III期实验要出结果。
不过,GSK倒像是更愿意成全FDA之名,为加速批准树立了一个新的时间标准。当我们把Blenrep的案例放在既往30余年的历史中,便会对GSK有所动容。
加速批准是1992年FDA为应对艾滋病的流行而制定,后于2012年被美国国会编入法规,用于“加速”治疗严重和威胁生命的药物的获批进程监管机构根据有可能预测临床益处的替代终点提前批准该药物上市。
对FDA来说,无论是加速批准还是传统批准,批准的证据标准都是相同的,即药物在特定适应症上是安全且有效的。但必须承认,替代终点与产品最终的临床获益存在有一定偏差,这也是为什么获得加速批准后企业仍需要提供确证性试验结果,以验证该产品的临床益处,从而获得完全批准。
简而言之,FDA是用产品疗效的不确定性来交换患有严重疾病的患者获益的可能性。加速批准就是这一交换的最终产物。
如期或者延期提交证明临床益处的研究报告,都是皆大欢喜的。但如果未证明益处,或者是企业不合理拖延临床时间,FDA可要求制药公司将该产品撤出市场,或者在其使用标签中删除特定适应症。当企业拒绝执行时候,FDA会启动强制撤回程序。
在加速批准执行的30年间,FDA已经批准了278种加速批准的药物。在前10年,获得加速批准的药物中65%是用于治疗传染病,毕竟这项计划的起源就是为了加快艾滋病治疗方法的应用。而后20年,肿瘤药物占据了主流2012-2021,83%的加速批准用于肿瘤学。
很大程度上,加速批准是成功的,一半的加速批准项目在3.2年的中位时间内转为完全批准。但在近十年,伴随着加速批准获批的飞速上涨,确证性实验不明确的市场产品也爆炸性增长从2002年到2011年期间的仅3例,增长至近10年的102例。
关于加速撤回,情况有少许好转,但距离预期还相差很远。1992年到2001年,有6例加速撤回的药物,平均撤回时间为8.9年;2002年到2001年,有12例加速撤回的案例,平均花费时长9.9年;2012年到2021年,有14例加速撤回药物,平均撤回时间为3.7年。
当产品已经获批上市,制药公司对于开展确证性实验的动力确有欠缺(正常情况下,应该在获批之前就开展)。NPR调查了30年的美国政府数据和记录,作为调查的一部分,还进行了数十次采访。
NPR发现,约有42%待完成的确证性研究,要么在加速批准后一年多的时间才开始,要么根本没有启动。其中19项有待完成的验证性研究,甚至在药物获得加速批准后的3年以上时间里仍未开始;其中4项拖延超过了10年。
本届JP摩根医疗健康大会上,Califf花了很多时间讨论了加速审批,并且承认业界对于制药公司提供确证性证据的拖延、FDA监管懈怠的批评。
“很长时间以来,我们并没有坚持交易的第二部分一旦获得加速批准,就应该致力于验证该产品是否真的有效。”Califf进一步补充,“而现在,国会给予了我们一些权利,来真正执行这一规定。”
Califf指的是在2022年12月通过的2023财年支出法案。这项法案规定,FDA有权指定确证性试验的设计,并且要求制药公司在每180天报告他们确证性试验的完成进度。
同时,试验失败后的强制撤回也能较以前更快。这项法案规定了关于撤回时,通知以及公共意见的程序;给予公司上诉并要求外部顾问开会的机会。此外,FDA可以召集一个由机构官员组成的七人委员会,来制定关于加速批准的的一致政策和执行。
这些策略可能有助于清理那些“悬空”的加速批准依靠有条件批准在市场上销售数年,但没有后续的证据证明它们有效。
2021年渤健推出的阿尔兹海默病药物Aduhelm通过加速批准途径上市,饱受争议。先前美国国会在一份调查报告中称,FDA在批准过程中“充满了违规行为”。Califf认为,国会对调查对象一如既往持负面态度,但他同时也留有余地,表示FDA可以做得更好。
“这并没有改变美国公众已经非常清楚的基本概念:希望有加速批准,特别是患有严重疾病的人和他们的家人希望更甚。”Califf补充道。
Califf还在大会上介绍了FDA管理的幕后情况,提供了这家机构的专家是如何评估制药公司申请的细节。在Califf看来,无论这些请求是为了获得市场批准,还是为了将早期药物推向人体试验,评估的结果主要是由支持性数据的强度决定的。
拿到更多授权的Califf,现在似乎决定要收紧“抄近道”的开口。他警告药企高管,尤其是那些较小Biotech管理层,不要采取任何可能使其数据的完整性受到质疑的做法。
“对于初创企业来说,真正不好的事情就是隐藏。当你得到一笔投资时,你会有很大的压力,你会担心如果事情进展不顺利,公司可能会因此倒闭,但对FDA隐瞒细节,不是一个好主意。”Califf在采访时回应道。
尽管加强了审查,FDA仍然保留了一些回旋余地。Califf透露,获得加速批准的标准仍然取决于适应症和现有的治疗方案。药物的突破性以及研究的进展程度,都会影响监管机构对加速批准的最终决定。
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